大腦衰老過程中會產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上的退行性改變，以及功能衰退。大腦結(jié)構(gòu)的改變主要表現(xiàn)為大腦皮層體積的縮小，該變化主要影響運(yùn)動、心理活動等執(zhí)行功能。被稱為大腦細(xì)胞的“能量工廠”線粒體，其主要以ATP的形式為神經(jīng)元提供能量，維持神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)合成、軸突運(yùn)輸以及有氧代謝等過程的能量需求。然而，線粒體在大腦衰老進(jìn)程中，結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的退行性改變，功能發(fā)生明顯的下降。然而，衰老過程中線粒體結(jié)構(gòu)和功能改變的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。衰老是阿爾茨海默病最重要的風(fēng)險因素，認(rèn)知功能障礙和線粒體結(jié)構(gòu)功能異常也是阿爾茨海默病的重要病理特征，但是衰老如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展并不清楚。
近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉強(qiáng)團(tuán)隊揭示了在衰老和阿爾茨海默病的大腦中會產(chǎn)生大量的谷氨酸t(yī)RNA片段，并在線粒體內(nèi)發(fā)生異常累積，導(dǎo)致線粒體蛋白的翻譯發(fā)生損傷以及內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，最終損傷谷氨酸的合成過程，加速大腦衰老和阿爾茨海默病的病理進(jìn)程。相關(guān)研究成果以題為“Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization”發(fā)表在在《Cell Metabolism》雜志上。
在這篇論文中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)谷氨酸t(yī)RNA片段在大腦衰老進(jìn)程中，其表達(dá)水平顯著上升，并且這種增加具有物種保守性。除了衰老的大腦，在阿爾茨海默癥病人的大腦中也同樣檢測到谷氨酸t(yī)RNA片段的增加。進(jìn)一步的研究表明，谷氨酸t(yī)RNA片段的產(chǎn)生是依賴于angiogenin（ANG）：ANG在衰老過程中從細(xì)胞核異常定位到細(xì)胞質(zhì)，并對谷氨酸t(yī)RNA進(jìn)行切割。
研究人員利用分子雜交以及免疫熒光等技術(shù)發(fā)現(xiàn)谷氨酸t(yī)RNA片段主要在谷氨酸能神經(jīng)元中的線粒體內(nèi)發(fā)生異常積累。通過RNA-pull down和蛋白質(zhì)譜的方法鑒定了谷氨酸t(yī)RNA片段的結(jié)合蛋白-線粒體亮氨酸氨酰化合成酶（LaRs2）。研究人員利用生化實(shí)驗和透射電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)谷氨酸t(yī)RNA片段和線粒體亮氨酸t(yī)RNA競爭性結(jié)合LaRs2，破壞線粒體亮氨酸t(yī)RNA的氨酰化以及線粒體蛋白的翻譯過程，進(jìn)一步損傷線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)以及谷氨酰胺酶依賴的谷氨酸的合成過程，進(jìn)而加速大腦衰老的進(jìn)程。
圖1. tRNA片段的功能調(diào)控
設(shè)計靶向該tRNA片段的反義寡核苷酸，并注射到衰老小鼠的大腦內(nèi)，可以通過恢復(fù)谷氨酸能神經(jīng)元中線粒體的蛋白翻譯，內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，以及腦谷氨酸水平，顯著減輕衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。這些研究結(jié)果進(jìn)一步支持谷氨酸t(yī)RNA片段是加速大腦衰老的重要風(fēng)險因子，這也為減緩腦衰老相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能障礙提供了新的治療靶點(diǎn)。
圖2. tRNA片段在腦衰老和阿爾茨海默病中調(diào)控機(jī)制示意圖
綜上，這項研究揭示了在腦衰老和阿爾茨海默病中異常積累的谷氨酸t(yī)RNA片段通過損傷線粒體的蛋白翻譯過程和內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，抑制谷氨酸的合成，進(jìn)而加速大腦衰老和阿爾茨海默病的病理進(jìn)程。該項研究對理解大腦衰老與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制具有重要意義，揭示了tRNA片段在大腦衰老中的全新作用，并且提出了延緩認(rèn)知衰退的治療新思路。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)特任副研究員李定豐為論文的第一作者，劉強(qiáng)教授為論文的通訊作者。本研究也得到了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)申勇教授，薛天教授，汪銘教授的大力支持，以及實(shí)驗中心任繼樹和施榮華兩位老師的幫助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.011
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
