自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cells，NK細(xì)胞）是腫瘤的“職業(yè)殺手”，在抗腫瘤免疫治療上發(fā)揮舉足輕重的作用，但是在腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞的抗腫瘤功能受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)，大部分晚期腫瘤都能逃避NK細(xì)胞的殺傷，急需弄清機(jī)理，尋找恢復(fù)NK細(xì)胞功能的新方案。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心和生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部魏海明教授、鄭小虎教授和田志剛教授課題組，與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院黃光明課題組以及安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院錢葉本主任合作，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織微環(huán)境NK細(xì)胞丟失表面膜突起，無法識別腫瘤細(xì)胞，失去了抗腫瘤功能。他們還創(chuàng)建了一種“單個(gè)免疫細(xì)胞膜質(zhì)譜檢測技術(shù)”，揭示NK細(xì)胞膜主要組分鞘磷脂的丟失是NK細(xì)胞丟失表面突起主要原因。研究成果2023年3月23日以“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”為題，在線發(fā)表于《自然·免疫》（Nature Immunology）雜志，本研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制,為基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標(biāo)。
該研究利用透射與掃描電鏡技術(shù)，能夠清晰看到正常組織和腫瘤組織微環(huán)境NK細(xì)胞膜的拓?fù)鋵W(xué)形態(tài)有明顯區(qū)別，正常NK細(xì)胞膜表面存在豐富突起，而腫瘤組織微環(huán)境NK細(xì)胞膜表面異常光滑，突起明顯丟失（圖1）。
圖1 外周血和肝臟組織來源的正常NK細(xì)胞表面呈現(xiàn)豐富的膜凸起（左、中），而腫瘤組織微環(huán)境NK細(xì)胞表面異常光滑，膜凸起丟失（右）。
進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，正常NK細(xì)胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細(xì)胞，并促使細(xì)胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發(fā)揮殺腫瘤作用。這種免疫突觸是NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞形成的細(xì)胞間特殊結(jié)構(gòu)，NK細(xì)胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，晚期腫瘤患者腫瘤組織微環(huán)境NK細(xì)胞突起丟失，無法識別腫瘤細(xì)胞，不能形成免疫突觸，從而失去殺傷腫瘤細(xì)胞的能力（圖2）。
圖2外周血和肝臟組織來源的正常NK細(xì)胞利用膜突起與腫瘤細(xì)胞形成“免疫突觸”結(jié)構(gòu)（左、中），而腫瘤組織微環(huán)境NK細(xì)胞缺失膜突起，未能形成（右）。
他們還創(chuàng)建了“單個(gè)免疫細(xì)胞膜質(zhì)譜檢測技術(shù)”，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境NK細(xì)胞的膜成分發(fā)生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，并證實(shí)腫瘤微環(huán)境的絲氨酸代謝失調(diào)是導(dǎo)致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制劑能夠顯著提高腫瘤微環(huán)境NK細(xì)胞膜鞘磷脂的含量，恢復(fù)突起形成，提高腫瘤細(xì)胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預(yù)方式聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，起到協(xié)同抗癌的效果。
該研究從全新的細(xì)胞膜拓?fù)鋵W(xué)角度詮釋了腫瘤來源NK細(xì)胞功能絮亂和免疫逃逸的新機(jī)制，也為提高NK細(xì)胞的免疫治療提供新策略。
合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院魏海明教授、黃光明教授、鄭小虎教授和田志剛教授為本文通訊作者，鄭小虎教授與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院侯壯豪為第一作者，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科錢葉本主任等參與重要研究工作。該研究獲國家自然科學(xué)基金、科技部和安徽省自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01462-9
（合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院、科研部）
